成祖朱棣像
洪武三十一年（1398年），太祖驾崩，朱允炆即位，即明惠帝。此时朱棣的夺位计划仍在紧锣密鼓地筹备中。惠帝上台后，有感于诸位藩王叔叔的权力太大，威胁到中央政权的统治，就采纳大臣齐泰、黄子澄等人的建议，决定削藩。由于燕王的实力最强，惠帝不敢轻易动手，就从实力较弱的周王、岷王、代王、齐王下手，将他们贬为庶民。而湘王朱柏被迫自焚身亡。五个藩王的命运引起了其余藩王的极大不满和恐慌，朱棣身在北平，其实一直密切注意着京城的动向。他见惠帝削藩导致人心浮动，政局不稳，而自己筹划了多年，已经兵强马壮，就认为夺位的时机已经成熟了。于是，在建文元年（1399年）七月，他打着“清君侧”的旗号，以诛杀“奸贼”齐泰、黄子澄为由，起兵“讨贼”，历史上著名的“靖难之役”爆发。
战争爆发后，文弱的惠帝根本不是久经沙场的朱棣的对手。从建文元年（1399年）七月至建文四年（1402年）六月，“靖难之役”历时3年，以燕王朱棣的取胜而告终，而惠帝在朱棣攻陷京师后就不知所踪了。这一年，43岁的朱棣在群臣的拥戴下称帝，即明成祖，次年改元永乐。